V. Abraira (*), J.B. Cabello (**), J. Gómez García (***), L López Sánchez (*), F. Pozo (****)

(*) Unidad de Bioestadística Clínica. Hospital Ramón y Cajal. Madrid. e-mail: victor.abraira@hrc.es

http://www.hrc.es/bioest.html

(**) Servicio de Cardiología. Hospital General Universitario de Alicante.

(***) Coordinación CASP España. Alicante.

(****) Servicio de Neumología. Unidad de Investigación. Hospital 12 de Octubre. Madrid.

En el año 1987, el Fondo de Investigación Sanitaria, agencia financiadora de investigación del Ministerio de Sanidad español, comenzó un proyecto de estructuración de una Red de Unidades de Investigación (REUNI)(1) en el Sistema Nacional de Salud (SNS) con los objetivos de promover la investigación biomédica relevante para el SNS; implantar y promocionar la investigación en práctica clínica y servicios de salud; facilitar la coordinación de recursos y promover la difusión y aplicación de los resultados de investigación.

El proyecto se planeó en 3 fases: 1) preparación, durante los años 1987-90, con un programa de financiación de infraestructura para investigación en los Hospitales y Centros de Salud del SNS y un programa de entrenamiento en Metodología de la Investigación en Clínica (PEMIC); 2) reconocimiento de Unidades de Investigación (UI), durante los años 1992-93 y 3) consolidación a partir del año 1994.

El PEMIC se impartía a lo largo de un año, durante una semana intensiva al mes, con 400h lectivas distribuidas en 100h de Epidemiología Clínica, 150h Bioestadística y Matemáticas, 100h de Laboratorio de Análisis de Datos con ordenadores y 50h de diseño y elaboración de un proyecto de investigación. Se realizaron 4 ediciones en las que se formaron 125 profesionales. Paralelamente, a través de Convocatorias de Ayudas para Infraestructura de Investigación (años 1987-1990) que posteriormente (años 1991-1994) se convirtieron en Convocatorias de Infraestructura y Reconocimiento de Unidades se creó una Red de Unidades de Investigación que en 1994 estaba integrada por 97 Unidades repartidas por todo el territorio nacional. En el periodo 1987-1994 se invirtieron en el programa de infraestructura 27 Millones de US$.

Las UI están diseñadas para hacer investigación sobre práctica clínica y servicios de salud y para hacer investigación básica y fisiopatológica donde exista capacidad para ello, por lo que se definen dos tipos de unidades: Clínicoepidemiológicas cuya actividad fundamental es investigar sobre práctica clínica y Clinicoexperimentales que hacen, además, investigación básica. Algunas unidades Clinico-experimentales están asociadas con otras instituciones de investigación o departamentos universitarios con los que comparten líneas de investigación, investigadores y equipos. Éstas últimas se denominan Unidades Mixtas. Las 97 acreditadas en 1994 se distribuyen como 47 Clínicoepidemiológicas, 40 Clínicoexperimentales y 10 Mixtas.

Además de la actividad investigadora, las UIs tienen una actividad formativa dirigida a los profesionales de su Centro. La Unidad de Bioestadística Clínica es la responsable del Área de Epidemiología Clínica de la UI Clínicoexperimental del Hospital Ramón y Cajal de Madrid. Su programa formativo (puede verse con más detalle en la dirección de Internet www.hrc.es/bioest.html), usando la metodología de "enseñanza orientada a problemas", se estructura anualmente en cuatro módulos: un curso base de 30h de Introducción a la Metodología de la Investigación, cuyo objetivo es suministrar herramientas para realizar lectura crítica de la literatura científica que permitan incorporar los resultados de la investigación a la práctica clínica; cuatro cursos monográficos dedicados cada año a los análisis multivariantes más solicitados en las consultas metodológicas que los investigadores hacen a la Unidad (250 al año), los tópicos y duración de los cursos actuales son modelos de regresión lineal (10h), modelos de regresión logística (8h), análisis de supervivencia (8h), y precisión y validez de las pruebas diagnósticas (6h); seis seminarios de lectura crítica (2 h cada uno) orientados a los tópicos: diagnóstico, tratamiento y pronóstico; y cursos específicos ligados a proyectos de investigación en marcha. La Unidad de Bioestadística Clínica también coordina sesiones de lectura crítica de artículos seleccionados por los médicos del hospital por su especial relevancia o dificultad. Estas sesiones son una importante "fuente de problemas" para el programa formativo dirigido a los clínicos. La otra "fuente de problemas", para las actividades dirigidas a los investigadores, son los proyectos de investigación en los que participa la Unidad de Bioestadística Clínica.

El proyecto actual es un estudio multicéntrico, del que forman parte 3 hospitales e inicialmente 11 médicos clínicos de 5 especialidades, sobre "Ensayos clínicos en un solo paciente (EC n=1)" que, en esencia, son una estrategia estructurada de prueba de tratamientos para determinar la efectividad de un tratamiento o identificar efectos adversos en un paciente concreto, consistente en ensayos con un solo sujeto, con doble cegamiento y cruzamiento múltiple. Aunque la primera descripción de este diseño experimental la hace Fisher(2), con el experimento teórico de la dama y las tazas de té, para ilustrar la lógica de los contrastes de hipótesis, y en áreas como la psicología o la psiquiatría se usan desde los años 60(3), en la actividad clínica su empleo es más reciente(4).

El mejor conocimiento sobre eficacia y seguridad de los procedimientos terapéuticos proviene de los ensayos clínicos en grupos de pacientes(5). Pese a la robustez epistemológica de este diseño, existen algunos aspectos que pueden limitar su valor al seleccionar un tratamiento para un paciente concreto: los ensayos se realizan, usualmente, en un grupo de pacientes definidos por criterios de elegibilidad, se dirigen a una pregunta principal elegida por los investigadores (objetivo más importante o más fácil de medir) y el conocimiento generado es probabilístico. En consecuencia, existirán pacientes en los que el resultado del ensayo no es aplicable puesto que reúnen criterios de exclusión y no hubieran participado en el estudio. Otras veces, no se ha realizado el ensayo clínico que se necesita para tomar una decisión, o se ha realizado sobre preguntas diferentes a los objetivos del paciente.

El EC n=1 es un estudio (Figura 1) en el que se prueba en un paciente dos, o más tratamientos (a veces el mismo tratamiento a distintas dosis), uno en cada subciclo y se repite la prueba durante varios ciclos. Los problemas que plantea su diseño son: la elección de la/s variable/s resultado (es un problema clínico que pactan el médico y el paciente); la duración de cada subciclo (depende de la farmacodinámica del tratamiento); el número de ciclos y de mediciones por subciclo (es un problema estadístico y con una solución de compromiso entre la potencia estadística y la comodidad del paciente y eficiencia del ensayo) y si la secuencia de los subciclos se realiza totalmente aleatoria o con alguna restricción (problema estadístico y clínico con una solución de compromiso entre la potencia estadística y la factibilidad del ensayo).

El problema más importante que plantean los EC n=1 es el de la elección del análisis de los datos. Hay básicamente 3 propuestas: métodos gráficos(6) que ofrecen las ventajas de su facilidad de interpretación, insensibilidad a cambios nimios y facilidad para observar distintos efectos (Figura 2), tienen a cambio el inconveniente de la poca consistencia demostrada entre distintos observadores(7); métodos gráfico-cuantitativos y procedimientos estadísticos con diferente nivel de complejidad. Al tratarse de múltiples determinaciones seriadas de un mismo sujeto, las observaciones están correlacionadas entre sí (autocorrelación serial) y los procedimientos convencionales, y muy usados, como el ANOVA o la prueba de la t pueden ser inadecuados porque exigen independencia entre las observaciones, aunque algunos autores minimizan este problema(8).

Los otros métodos estadísticos propuestos son los basados en permutaciones, bien en su formulación original(2), o en la modificada a partir de las pruebas convencionales(9), y los modelos de series temporales, aunque el número de observaciones que exigen los hacen, en general, poco factibles. Hay que tener en cuenta, a la hora de elegir el método que, a diferencia de un EC convencional, aquí el objetivo no es generar conocimiento generalizable, sino ayudar en la decisión sobre un paciente concreto y el resultado debe ser comprensible para el médico y el paciente.

Nuestra estrategia, en relación con los EC n=1, se realizó en dos fases: En la primera se presentó el método en un seminario y los médicos que manifestaron su interés recibieron tres artículos: una descripción general de los EC n=1(10), una guía para su realización(4) y un artículo con un EC n=1 realizado en su especialidad.

En un seminario posterior se discutió en grupo las situaciones clínicas en que un EC n=1 es pertinente y factible y sus ventajas e inconvenientes con respecto al modo tradicional de tomar las decisiones en esos casos.

En la segunda fase, actualmente en marcha, sobre las primeras propuestas de ensayo realizadas por los médicos del grupo investigador se programa la docencia en paralelo al diseño del ensayo. Las propuestas deben contener los siguientes items: descripción del caso, pregunta de investigación, variable principal, definición de efecto y otras variables a considerar. A partir cada propuesta, el grupo coordinador elabora un diseño para discutir con el grupo su factibilidad. En estas discusiones surgen también las necesidades formativas (véase un ejemplo en el Anexo 1).

En el momento de redactar este manuscrito hay dos ensayos en realización sin terminar, en consecuencia no se han podido utilizar sus datos para la docencia del análisis de datos. El software desarrollado permite usar, para cada conjunto de datos, los métodos gráficos, gráfico-cuantitativos, y los estadísticos que sean aplicables, que se incluirán en el informe final, en base al cual el médico y el paciente tomarán la decisión. Está previsto recoger y analizar qué decisión se toma (suspender o continuar el tratamiento a prueba) y el grado de satisfación del médico y del paciente con ella y el procedimiento de tomarla, asi como los problemas que surjan en la interpretación de los ditintos análisis.

Se parte de un problema muy clínico (dudas en la decisión sobre un tratamiento), en la interfaz práctica clínica/investigación, que exige formalizar el motivo de la duda (no hay suficiente conocimiento sobre el problema, lo hay pero el paciente parece no responder bien, parece haber efectos adversos, etc.), para el que los métodos estadísticos pueden aportar soluciones. Los tests basados en permutaciones, y el módulo de simulación del software para ayuda al diseño del EC n=1, son un procedimiento muy intuitivo para explicar los conceptos de nivel de significación y potencia estadística.

La realización de distintos procedimientos de análisis (gráficos, gráfico-cuantitativos, y estadísticos) para los mismos datos y la comparación entre ellos y con la apreciación del paciente y el análisis de sus discrepancias creemos que ayudará a entender qué cuantifica el "valor p" de los contrastes de hipótesis. Creemos también que el hecho de que todas las medidas se tomen sobre el mismo sujeto facilitará la comprensión de qué significa el azar en el contexto de los contrastes de hipótesis.

Este trabajo ha sido financiado con el proyecto FIS 97/0043.

Anexo 1

Ejemplo

Propuesta de EC n=1

Caso: Paciente con EPOC (Enfermedad pulmonar obstructiva crónica) moderado tratado de modo estándar con tres broncodilatadores distintos (los inhaladores Terbasmín y Atrobén y comprimidos de Teofilina).

Pregunta de investigación: ¿es realmente útil la Teofilina para este paciente? La imprensión del médico es no.

Variable principal: Calidad de Vida medida por un cuestionario.

Definición del efecto: Se considera útil una mejoría de 1 punto en una escala Liker de 7 puntos.

Otras variables: VEMS (Volumen espiratorio máximo por segundo).

3 ó 4 ciclos (ver más abajo, simulación de potencia) con dos subciclos más otro subciclo basal con el paciente tomando la medicación estándar.

Duración del subciclo: 1 semana.

Periodo de lavado entre subciclos: 2 días (pendiente de confirmar los datos fármaco-dinámicos).

Aleatorización completa. Esto aumenta la potencia y no se le ven inconvenientes, dado que se va a hacer con pacientes en situación estable y en una buena época del año.

Mediciones: Cuestionario calidad de vida: 5 días por subciclo (todos, excepto el primero y el último) y VEMS: 2 días por subciclo: el segundo y el último. Esto plantea un problema: Como los subciclos duran 7 días, más 2 días de lavado, los días de la semana en que empiezan los subciclos se van desplazando, por lo que el último día de cada subciclo en algún momento caerá en sábado o en domingo. Soluciones posibles: acortar los subciclos a 5 días (inicialmente se descartó) o cuando la medición del 2º VEMS coincida con un día sin laboratorio, adelantarla, de modo que la medición se hace, aunque preferentemente en el último día, entre los días 5º y 7º.

El cuestionario de calidad de vida: 3 posibles: CRQ (Thorax 1987;42:773-778), SF-36 (Medical Care 1992; 30:473-481) o St. George (Respiratory Medicine 1991;85(Supp B):25-31).

La potencia se ha estimado generando 200 ensayos en cada situación y calculando la proporción de ellos en que se encontraban diferencias significativas (a partir de los 100 ensayos esa proporción es relativamente estable).

Asunciones: Se han usado los valores del artículo de Guyatt et al. en J Chron Dis. 1985;38:1003-1007 para el cuestionario CRQ.

(*) Se han tomado los valores del artículo como valores del placebo y para el efecto se ha supuesto 1 punto en cada escala Liker de donde salen las dimensiones

(**) usando los valores del artículo para los pacientes tratados. Este efecto corresponde a 1,6 puntos en la escala Liker.

Los ensayos se generaron con la distribución normal, sin embargo estos índices no son normales Por lo tanto se está sobrestimando la potencia.

Por otro lado se está usando una desviación típica estimada intersujetos, además unos con problemas respiratorios y otros cardiacos, cuando nosotros tendremos una desviación intrasujetos, presumiblemente menor, es decir por este lado estamos infraestimando la potencia.

En cualquier caso, hay que tener en cuenta la 2ª columna de la tabla, es decir con 3 ciclos el valor mínimo posible para la "p" es 0,05.

i) Los criterios para decidir el cuestionario a usar son la adecuación al problema del paciente y su precisión y validez ¿cómo se evalúan estos aspectos?

ii) ¿Qué es el "valor p" mínimo? ¿cómo se calcula?

1. Pozo F, Lázaro P, de la Cal MA. Una estrategia de investigación en el Sistema Nacional de la Salud. (III): Red de Unidades de Investigación del Sistema Nacional de la Salud (REUNI). Med.Clin.Barc. 1996;107(13):500-8.

10. Cabello López JB, Abraira V, Gómez García J. El ensayo clínico para un solo paciente. Justificación, metodología y aportaciones bioéticas. Med.Clin.Barc. 1997;109(15):592-8.